云廷投资 | 从新冠到疫苗

一、疫苗发展历程

某种程度上说，一部疫苗发展史就是一部人类受苦受难的发展史。当人类遭遇无法控制的烈性传染病大流行的时候，恐慌、无助、绝望的状态就会笼罩着人间大地，仿佛世界末日来临一般。历史上甚至也曾出现过强大的王朝因为疫情而导致灭亡的事例，如历史上的东罗马帝国就因为一次大规模瘟疫而毁灭；欧洲的黑死病曾夺走了两千五百万欧洲人的生命，占当时欧洲总人口的三分之一；明末华北鼠疫大流行导致部分地区五分之一的人口死亡等。但也正是这让人绝望的疫情催生了人类走上了发明研制疫苗来抗击流行病的方法。

简单来说，疫苗是通过人工减毒、灭活或基因工程等方式方法将细胞细菌等病原微生物及其代谢产物制成自动免疫制剂注入人体，以用于预防传染病的大范围传播。其主要原理是利用疫苗保留的病原菌刺激动物体免疫系统的特性，在人体接触到这种不具伤害力的病原菌后，人体自身的免疫系统便会受刺激产生如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等保护物质，进而在当人体再次接触到这种病原菌时，人体的免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。疫苗对近代人类的发展进步和健康事业居功至伟，在疫苗发明之前，人们对如天花、霍乱、黑死病等传染病基本束手无策，成千上万的病人大量死亡；但在疫苗发明之后，人类基本上已经消灭了这些可怕的传染病。现在人类通过接种疫苗基本上已经消灭了天花、制伏了霍乱，控制了百日咳、破伤风，脊髓灰质炎病例也减少了99%，白喉等传染病发病罕见，麻疹、新生儿破伤风等疾病的发病率显著下降。

人类疫苗的发展历史最早可以追溯到两百多年前的发明—牛痘治疗法。17世纪末，英国的内科医生爱德华·琴纳将从感染牛痘的农妇手上抽取出来的脓汁接种至一名儿童身上，三个月后他又将天花病毒接种至此儿童身上，得出的结论是此儿童对天花免疫。此后，这个方法开始传遍整个欧洲，成为了预防天花传染的最好方式，战胜天花也因此成为了那个时代甚至人类预防医学史上最伟大的事件之一，成为了一个划时代的伟大发明；人类也由此引发了一场医学革命，人们开始用各种疫苗来预防和控制传染病。

19世纪末是人类疫苗发展史上的第一个高峰。其中，最为重要的是被誉为疫苗之父路易·巴斯德(Louis Pasteur)发明了减毒疫苗，他选用免疫原性强的病原微生物经培养，用物理或化学方法将其灭活后再经纯化制成减毒疫苗；疫苗使用的毒种一般是强毒株，但使用减毒的弱毒株也有良好的免疫原性，如用萨宾(Sabin)减毒株生产的脊髓灰质炎灭活疫苗。减毒活疫苗的基本原理是采用人工定向变异的方法，或从自然界筛选出毒力高度减弱或基本无毒的活微生物制成疫苗，并以此给人接种而达到预防传染病的目的。以此理论，巴斯德将炭疽杆菌在42~43℃的环境下培养两周后，制成人工减毒炭疽活疫苗。随后，科赫(Koch)发明了在固体培养基上分离细菌培养物的方法，该法为巴斯德研制疫苗奠定了基础；后来卡麦特( Calmette)和古林(Guerin)通过试验成功获得了减毒的卡介苗(BCG)。除此之外，后来的科学家还利用相似的原理和方法陆续成功研制了白喉、破伤风类毒素、鼠疫疫苗、伤寒疫苗和黄热病等30多种减毒疫苗。

20世纪70年代以来是人类疫苗发展史的第二个高峰。这一时期，随着分子生物技术、生物化学、遗传学和免疫学的迅速发展，新的疫苗和治疗方法不断涌现，其中最主要的成果是针对不同传染病及非传染病的亚单位疫苗、重组疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不断问世。亚单位疫苗是通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法使天然蛋白质分离，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗，它能消除许多无关抗原诱发的抗体，从而减少疫苗的副反应和疫苗引起的相关疾病。重组基因疫苗是通过DNA重组生物技术，把病原体外壳蛋白质中能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质定向插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，经表达、纯化后而制得的疫苗，如目前仍在使用的重组HepBS蛋白(乙型肝炎病毒表面抗原蛋白)乙型肝炎疫苗、卡介苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等都属于重组疫苗。核酸疫苗又称基因疫苗或DNA疫苗，它不需要载体和佐剂通过肌肉注射就能在肌细胞中获得较持久的抗原表达，该抗原能诱导抗体产生、T细胞增殖和细胞因子释放，尤其是能诱导细胞毒性T细胞(CTL)的杀伤作用，这种疫苗对细胞毒性T细胞介导的特异性免疫应答在抗肿瘤、抗病毒及清除胞内寄生物感染方面起着重要作用，因此在众多的疫苗中核酸疫苗因其独特的优势倍受人们关注。到20世纪末，科学家们已研制和开发出多种安全有效的基因疫苗和重组疫苗。

目前流行的疫苗种类及代表产品介绍

2019 年全球销售额前十大疫苗及生产企业 （亿美元）

与全球高度集中的市场略显不同，中国市场仍处于诸侯割据的自由市场竞争状态，行业龙头未来发展空间十分广阔。国内现有疫苗生产企业40多家，可生产60种以上的疫苗，预防34种传染病，国产疫苗种类也基本覆盖了世界卫生组织推荐的所有重点疫苗种类。从生产量角度看虽然中国已经是全球疫苗生产第一大国，近几年来疫苗年批签发量基本维持在5-7亿瓶/支（其中约63%为一类疫苗，37%为二类疫苗），但目前行业市场集中度仍十分低，本土疫苗生产企业中50%以上仅拥有一个疫苗品种的批签发，拥有多于5个品种批签发的本土疫苗生产企业仅4家。2019年，只有中国生物技术股份有限公司的市场份额占比超过10%。与国际疫苗巨头相比，国内疫苗企业在研发能力、规模化生产、市场占有率等方面还有很大的提升空间。

2019 年国内销售额前十大疫苗（单位：亿元）

当前，印度疫情累计确诊病例已超过2000万例，仅在过去的4月份就有700万人被确诊，死亡人数也累计超过22万例，平均每小时已经接近100人死亡。从疫苗接种率上看，印度14亿人口中只有9%的人接种了第一针；仅2%的人完整接种了两针疫苗，而与之相反的是美国疫苗接种率已达30%，并囤积6000万支阿利斯康疫苗，美国的新增新冠确诊人数似乎已经从高峰开始下降，这也说明了疫苗在应对新冠病毒这种大规模传染性疾病的巨大作用和价值。对于当前世界各国来说，谁先掌握了疫苗谁就能率先走出新冠泥潭实现正常发展，并会在未来的国际竞争占据更加有力的地位。目前，世界上只有中、美、欧、俄具备新冠疫苗的研发和大规模量产能力。

从目前实践来看，以中美为首的疫苗大国已经基本完成了10种左右的新冠疫苗三期临床试验，并开始在部分地区大规模生产和接种，甚至已经取得了一定的效果。在技术路线上，这些疫苗分别采用了包括mRNA、灭活、腺病毒、重组蛋白等多种技术路线，其中美国辉瑞/biontech和Moderna的疫苗基本mRNA疫苗，有效性90%以上；中国的科兴和国药的疫苗主要为灭活疫苗，有效率在60%以上；强生、阿斯利康、康希诺的疫苗为腺病毒疫苗，有效率为60-70%；Novavax、智飞生物（在研）的疫苗为重组蛋白疫苗，有效率60-90%。从疫苗有效性来看，在所有技术路线中mRNA疫苗效果最好，其次是重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗和灭活疫苗，这主要是因为mRNA技术一旦攻关成功则就可以通过提取变种病毒的基因序列来快速更新新的疫苗产品并快速量产，对新冠病毒和变种病毒具有更强的针对性。当前，欧美等国基本上已经确定以mRNA技术为主，中国等国则暂时以灭活和腺病毒疫苗为主。从长远来看，mRNA一旦技术成熟具备大规模量产的条件，将成为未来克制新冠疫情的主流；可以判断，未来以mRNA疫苗为主，灭活疫苗和腺病毒载体疫苗为辅的新冠疫苗市场格局基本上已经大局已定。

从生产端来看，目前国外mRNA疫苗的主要供应商是辉瑞/Biontech和Moderna，国内主要是沃森生物（多家机构合作，在研），预计未来2年全球mRNA疫苗产能将达到30-40亿剂。在当前疫情不断反复和变异不确定性加大的情况下，未来mRNA新冠疫苗将在相当长一段时间内都会供不应求。在这种情况下，率先掌握mRNA技术和具备mRNA新冠疫苗大规模生产能力的企业无疑将成为未来几年市场的大赢家。

其实，不仅是新冠疫苗，其他任何具有独家疫苗生产和销售资质及能力的疫苗企业都是市场的赢家，如四价HPV疫苗和九价HPV疫苗独家生产厂家默沙东及其在中国市场的小弟智飞生物。默沙东已经是行业巨头无需赘述，智飞生物从一家小经销商起步，成功的依靠代理产品逐步发展成为代理与研发并重的，10年股价上涨超50倍，市值超过3000亿元人民币的国内疫苗领域的龙头企业，这其中，默沙东的预防宫颈癌疫苗功不可没。当然，在市场上除了智飞生物，还有沃森生物、康泰生物、长春高新、康希诺、华兰生物、科兴生物(美股)、中国生物（港股）等值得关注的疫苗企业。

A股主要疫苗企业2020年经营情况对比（单位：亿元）

2020年中国疫苗签批量数据汇总

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