从新冠到疫苗

发表时间: 2021-05-10 14:08:44

作者: willy

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在新冠疫情常态化和全球传播不断肆虐的状态下,疫苗的重要性不断提高,疫苗生产企业的重要性也越来越重要,美、欧等部分国家甚至已经将疫苗列为战略物资进行出口管控。因此,探究生物疫苗行业发展历程,寻找日益不确定的大环境下的相对确定的投资机会,在当下动荡的市场环境中对投资者来说显得更有意义。

目前,印度新冠疫情的大爆炸再次催化了市场对新冠疫苗及生物疫苗行业的高度关注,A股市场上疫苗及医药相关股票再次出现大涨,如智飞生物创历史新高,复星医药连续强势大涨。在新冠疫情常态化和全球传播不断肆虐的状态下,疫苗的重要性不断提高,疫苗生产企业的重要性也越来越重要,美、欧等部分国家甚至已经将疫苗列为战略物资进行出口管控。因此,探究生物疫苗行业发展历程,寻找日益不确定的大环境下的相对确定的投资机会,在当下动荡的市场环境中对投资者来说显得更有意义。

一、疫苗发展历程


某种程度上说,一部疫苗发展史就是一部人类受苦受难的发展史。当人类遭遇无法控制的烈性传染病大流行的时候,恐慌、无助、绝望的状态就会笼罩着人间大地,仿佛世界末日来临一般。历史上甚至也曾出现过强大的王朝因为疫情而导致灭亡的事例,如历史上的东罗马帝国就因为一次大规模瘟疫而毁灭;欧洲的黑死病曾夺走了两千五百万欧洲人的生命,占当时欧洲总人口的三分之一;明末华北鼠疫大流行导致部分地区五分之一的人口死亡等。但也正是这让人绝望的疫情催生了人类走上了发明研制疫苗来抗击流行病的方法。


简单来说,疫苗是通过人工减毒、灭活或基因工程等方式方法将细胞细菌等病原微生物及其代谢产物制成自动免疫制剂注入人体,以用于预防传染病的大范围传播。其主要原理是利用疫苗保留的病原菌刺激动物体免疫系统的特性,在人体接触到这种不具伤害力的病原菌后,人体自身的免疫系统便会受刺激产生如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等保护物质,进而在当人体再次接触到这种病原菌时,人体的免疫系统便会依循其原有的记忆,制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。疫苗对近代人类的发展进步和健康事业居功至伟,在疫苗发明之前,人们对如天花、霍乱、黑死病等传染病基本束手无策,成千上万的病人大量死亡;但在疫苗发明之后,人类基本上已经消灭了这些可怕的传染病。现在人类通过接种疫苗基本上已经消灭了天花、制伏了霍乱,控制了百日咳、破伤风,脊髓灰质炎病例也减少了99%,白喉等传染病发病罕见,麻疹、新生儿破伤风等疾病的发病率显著下降。


人类疫苗的发展历史最早可以追溯到两百多年前的发明—牛痘治疗法。17世纪末,英国的内科医生爱德华·琴纳将从感染牛痘的农妇手上抽取出来的脓汁接种至一名儿童身上,三个月后他又将天花病毒接种至此儿童身上,得出的结论是此儿童对天花免疫。此后,这个方法开始传遍整个欧洲,成为了预防天花传染的最好方式,战胜天花也因此成为了那个时代甚至人类预防医学史上最伟大的事件之一,成为了一个划时代的伟大发明;人类也由此引发了一场医学革命,人们开始用各种疫苗来预防和控制传染病。


19世纪末是人类疫苗发展史上的第一个高峰。其中,最为重要的是被誉为疫苗之父路易·巴斯德(Louis Pasteur)发明了减毒疫苗,他选用免疫原性强的病原微生物经培养,用物理或化学方法将其灭活后再经纯化制成减毒疫苗;疫苗使用的毒种一般是强毒株,但使用减毒的弱毒株也有良好的免疫原性,如用萨宾(Sabin)减毒株生产的脊髓灰质炎灭活疫苗。减毒活疫苗的基本原理是采用人工定向变异的方法,或从自然界筛选出毒力高度减弱或基本无毒的活微生物制成疫苗,并以此给人接种而达到预防传染病的目的。以此理论,巴斯德将炭疽杆菌在42~43℃的环境下培养两周后,制成人工减毒炭疽活疫苗。随后,科赫(Koch)发明了在固体培养基上分离细菌培养物的方法,该法为巴斯德研制疫苗奠定了基础;后来卡麦特( Calmette)和古林(Guerin)通过试验成功获得了减毒的卡介苗(BCG)。除此之外,后来的科学家还利用相似的原理和方法陆续成功研制了白喉、破伤风类毒素、鼠疫疫苗、伤寒疫苗和黄热病等30多种减毒疫苗。

20世纪70年代以来是人类疫苗发展史的第二个高峰。这一时期,随着分子生物技术、生物化学、遗传学和免疫学的迅速发展,新的疫苗和治疗方法不断涌现,其中最主要的成果是针对不同传染病及非传染病的亚单位疫苗、重组疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不断问世。亚单位疫苗是通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法使天然蛋白质分离,提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构,筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗,它能消除许多无关抗原诱发的抗体,从而减少疫苗的副反应和疫苗引起的相关疾病。重组基因疫苗是通过DNA重组生物技术,把病原体外壳蛋白质中能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质定向插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中,经表达、纯化后而制得的疫苗,如目前仍在使用的重组HepBS蛋白(乙型肝炎病毒表面抗原蛋白)乙型肝炎疫苗、卡介苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等都属于重组疫苗。核酸疫苗又称基因疫苗或DNA疫苗,它不需要载体和佐剂通过肌肉注射就能在肌细胞中获得较持久的抗原表达,该抗原能诱导抗体产生、T细胞增殖和细胞因子释放,尤其是能诱导细胞毒性T细胞(CTL)的杀伤作用,这种疫苗对细胞毒性T细胞介导的特异性免疫应答在抗肿瘤、抗病毒及清除胞内寄生物感染方面起着重要作用,因此在众多的疫苗中核酸疫苗因其独特的优势倍受人们关注。到20世纪末,科学家们已研制和开发出多种安全有效的基因疫苗和重组疫苗。


目前流行的疫苗种类及代表产品介绍


目前,全球新发现的致人传染病病原体有40余种,如HIV病毒、高致病性禽流感H5N1病毒、SARS新冠状病毒、疯牛病朊病毒、猴痘病毒、莱姆病毒、埃博拉病毒、军团菌、O139霍乱弧菌等,这些病菌一旦大范围传播对人类杀伤力巨大。但是在科学家的不懈努力下,人类已经研发出多种安全有效的对应疫苗,并在进行更多的重组基因工程疫苗、核酸疫苗及减毒活疫苗载体疫苗等在内的HIV疫苗在进行各期临床试验。在科学家的长期不懈努力下,疫苗行业历经了多次技术革命,已由第一代灭活或减毒疫苗、第二代重组蛋白疫苗,逐步向第三代核酸疫苗发展,市场需求的推动也使传统疫苗向多联多价疫苗、新型疫苗升级迭代。


二、疫苗市场是一条黄金赛道

从投资的角度看,疫苗行业毫无疑问是一条黄金赛道。

首先,疫苗市场足够大,且增速可观。根据WHO统计,全球疫苗目前每年可以预防200-300万例死亡,疫苗也因此成为了20世纪以来人类平均寿命快速增长的最大助力之一。随着全球医疗卫生水平的提高和各国对疫苗研发投入力度不断加大,以及接种疫苗的需求日益增加,全球疫苗市场规模将逐年稳定扩大。据统计,2014-2019 年疫苗行业年均复合增速约9.1%,2020年全球疫苗销售额超过550亿美元。预计未来10年,疫苗行业年均复合增速仍可达6%以上,2030年全球疫苗总销售收入有望超过1000亿美元,市场前景十分广阔。

其次,疫苗行业护城河够深。众所周知,医药行业本身就是一个高技术、高投入、高壁垒的行业,疫苗更是由于其对技术、研发、安全、环境、标准等几乎苛刻的要求显得壁垒更高,尤其是目前结合微分子生物、基因工程、细胞学等前沿技术,导致疫苗企业研发时间长,投入大,成功概率低,再加上政策及安全审批周期长,难度大等因素,新进入者难度极大,行业壁垒很高;而领先的疫苗企业可以凭借前期的投入积累及获批产品获得较高的利润,进而获取更大的市场份额和竞争优势。如目前我国疫苗在进入生产环节前需要经历8-10年的研发阶段和3-5年的注册阶段,如此长的研发及生产周期意味着长期的烧钱局面而无以回报,而以研发为导向的疫苗生产企业如沃森生物、康希诺生物等也因此长期面临亏损或业绩大幅波动的压力,康希诺成立10年以上至今依然巨亏;但是从另一方面来看,疫苗行业长期的高投入长周期也成功的阻止了新竞争者的加入,而研发一旦成功投入商业化运营,就能享受长期垄断带来的超额利润。

再者,疫苗行业利润很高。疫苗生产企业毛利率及净利水平在所有行业中名列前茅,如2020年康泰生物毛利率90%,净利润率30%,沃森生物毛利率86.4%,净利润率41.2%,长春高新毛利率86.69%,净利润率38.57%利润如此之高,在目前A股市场仅有白酒等少数几个板块可以与之相提并论。

从全球市场竞争格局来看,当前全球疫苗行业市场高度集中。目前,葛兰素史克、默沙东、赛诺菲以及瑞辉等四大疫苗生产巨头基本垄断全球疫苗市场,行业领先地位及竞争优势十分稳固,当前全球十大疫苗品种除了9价HPV疫苗与重组带状疱疹病毒疫苗外基本全部来自葛兰素史克默沙东、赛诺菲、辉瑞四大疫苗巨头2010年以前的研发品种,这些疫苗的成功上市更加稳定了这些企业在全球行业中的领先地位,并且能给公司带来长期且稳定的超额利润和现金流。其中,肺炎疫苗系列、HPV疫苗系列、流感疫苗系列、DTaP及其联苗系列、麻腮风-水痘系列、带状疱疹疫苗系列、轮状病毒疫苗、脑膜炎疫苗和肝炎疫苗等九大疫苗领域的收入为四大巨头疫苗业务收入的主要贡献力量,多联多价疫苗和新型疫苗表现尤为突出。2019年四家公司在全球疫苗中的市场份额占比分别约为24.2%、20.3%、17.5%、16.5%,四家公司合计市场占有率已近80%,寡头垄断格局特征突出。

2019 年全球销售额前十大疫苗及生产企业 (亿美元)


与全球高度集中的市场略显不同,中国市场仍处于诸侯割据的自由市场竞争状态,行业龙头未来发展空间十分广阔。国内现有疫苗生产企业40多家,可生产60种以上的疫苗,预防34种传染病,国产疫苗种类也基本覆盖了世界卫生组织推荐的所有重点疫苗种类。从生产量角度看虽然中国已经是全球疫苗生产第一大国,近几年来疫苗年批签发量基本维持在5-7亿瓶/支(其中约63%为一类疫苗,37%为二类疫苗),但目前行业市场集中度仍十分低,本土疫苗生产企业中50%以上仅拥有一个疫苗品种的批签发,拥有多于5个品种批签发的本土疫苗生产企业仅4家。2019年,只有中国生物技术股份有限公司的市场份额占比超过10%。与国际疫苗巨头相比,国内疫苗企业在研发能力、规模化生产、市场占有率等方面还有很大的提升空间。


2019 年国内销售额前十大疫苗(单位:亿元)



三、从新冠疫苗看A股投资机会


当前,印度疫情累计确诊病例已超过2000万例,仅在过去的4月份就有700万人被确诊,死亡人数也累计超过22万例,平均每小时已经接近100人死亡。从疫苗接种率上看,印度14亿人口中只有9%的人接种了第一针;仅2%的人完整接种了两针疫苗,而与之相反的是美国疫苗接种率已达30%,并囤积6000万支阿利斯康疫苗,美国的新增新冠确诊人数似乎已经从高峰开始下降,这也说明了疫苗在应对新冠病毒这种大规模传染性疾病的巨大作用和价值。对于当前世界各国来说,谁先掌握了疫苗谁就能率先走出新冠泥潭实现正常发展,并会在未来的国际竞争占据更加有力的地位。目前,世界上只有中、美、欧、俄具备新冠疫苗的研发和大规模量产能力。


从目前实践来看,以中美为首的疫苗大国已经基本完成了10种左右的新冠疫苗三期临床试验,并开始在部分地区大规模生产和接种,甚至已经取得了一定的效果。在技术路线上,这些疫苗分别采用了包括mRNA、灭活、腺病毒、重组蛋白等多种技术路线,其中美国辉瑞/biontech和Moderna的疫苗基本mRNA疫苗,有效性90%以上;中国的科兴和国药的疫苗主要为灭活疫苗,有效率在60%以上;强生、阿斯利康、康希诺的疫苗为腺病毒疫苗,有效率为60-70%;Novavax、智飞生物(在研)的疫苗为重组蛋白疫苗,有效率60-90%。从疫苗有效性来看,在所有技术路线中mRNA疫苗效果最好,其次是重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗和灭活疫苗,这主要是因为mRNA技术一旦攻关成功则就可以通过提取变种病毒的基因序列来快速更新新的疫苗产品并快速量产,对新冠病毒和变种病毒具有更强的针对性。当前,欧美等国基本上已经确定以mRNA技术为主,中国等国则暂时以灭活和腺病毒疫苗为主。从长远来看,mRNA一旦技术成熟具备大规模量产的条件,将成为未来克制新冠疫情的主流;可以判断,未来以mRNA疫苗为主,灭活疫苗和腺病毒载体疫苗为辅的新冠疫苗市场格局基本上已经大局已定。


从生产端来看,目前国外mRNA疫苗的主要供应商是辉瑞/Biontech和Moderna,国内主要是沃森生物(多家机构合作,在研),预计未来2年全球mRNA疫苗产能将达到30-40亿剂。在当前疫情不断反复和变异不确定性加大的情况下,未来mRNA新冠疫苗将在相当长一段时间内都会供不应求。在这种情况下,率先掌握mRNA技术和具备mRNA新冠疫苗大规模生产能力的企业无疑将成为未来几年市场的大赢家。


其实,不仅是新冠疫苗,其他任何具有独家疫苗生产和销售资质及能力的疫苗企业都是市场的赢家,如四价HPV疫苗和九价HPV疫苗独家生产厂家默沙东及其在中国市场的小弟智飞生物。默沙东已经是行业巨头无需赘述,智飞生物从一家小经销商起步,成功的依靠代理产品逐步发展成为代理与研发并重的,10年股价上涨超50倍,市值超过3000亿元人民币的国内疫苗领域的龙头企业,这其中,默沙东的预防宫颈癌疫苗功不可没。当然,在市场上除了智飞生物,还有沃森生物、康泰生物、长春高新、康希诺、华兰生物、科兴生物(美股)、中国生物(港股)等值得关注的疫苗企业。

A股主要疫苗企业2020年经营情况对比(单位:亿元)


从技术和研发实力来看,国内疫苗企业和葛兰素史克、默沙东等国际巨头差距还比较大,但国内企业依然有在技术上实现进口替代和后进赶超的机会。根据我国《药品注册管理办法》规定,进口疫苗在我国批准上市之前,需开展1-5年的临床试验和审评才能拿到《进口药品注册证》,同时还需符合《中国药典》要求,且5年重新评审一次,我国严格的疫苗监督管理体系导致国外疫苗虽然技术先进但在国内市场占有率并不是十分高。如2017年进口的国外11个品种的疫苗批签发量仅占比2.53%,国内市场还是被国内的主要生产厂商尤其是上市公司所占据。随着国内资本的持续投入和长期研发积累,13价肺炎疫苗、HPV疫苗、多联苗、流感疫苗等核心疫苗品种陆续进入临床和报批阶段,甚至部分产品开始逐步上市,国产疫苗大品种产品的爆发期开始加速来临,市场规模有望持续扩容,长期坚持研发投入的公司将进入厚积薄发的红利收割期。这其中,历经15年研发而成的沃森生物超级重磅产品13价肺炎疫苗(全球年市场规模约60亿美元)在2020年成功上市并开启国际化征程出口到海外,这是全球第二种、中国第一种上市的13价肺炎球菌多糖结合疫苗,并打破了美国辉瑞在此细分领域长达10余年的市场垄断。


2020年中国疫苗签批量数据汇总


从投资角度,对疫苗企业价值的评估短期看主要取决于注册阶段的项目数量,长期来看取决于研发阶段在研产品的数量。疫苗一旦研发和注册成功步入生产阶段就意味着企业利润基本锁定。目前A股上市企业中以康泰生物智飞生物沃森生物和康希诺生物等公司在研产品规模最多。从未来市场规模前景看,包括新冠疫苗在内的细分赛道市场规模都很大,预计未来5年国内新冠疫苗市场规模更是在千亿以上, HPV 和疫苗PCV 疫苗市场规模将分别达到150 亿元;其中,沃森生物和康泰生物重点研发的13价肺炎结合疫苗市场规模在100亿元以上,华兰生物的流感疫苗市场规模也在100亿元以上,智飞生物的微卡疫苗市场规模也在100亿元以上,这些都是未来疫苗细分领域的大赛道,也最为值得关注。相信随着国内生物医药技术的持续重金投入和积极研发,未来国内市场一定会有实力能够与默沙东、辉瑞等国际疫苗巨头相抗衡的优秀企业出现,让我们拭目以待。

可以说,疫苗已经为人类筑起了一道预防疾病的绿色屏障,让千千万万人免受传染病的侵扰,疫苗成为人类对抗疾病尤其是大规模传染病最为有力的措施之一,成为人类健康的保护神。随着新技术、新平台不断涌现,未来新型疫苗、多联多价疫苗的陆续上市,全球疫苗市场也有望迎来新一轮快速发展期,新冠疫情也最终会像天花、霍乱一样被人类制服。


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从新冠到疫苗
在新冠疫情常态化和全球传播不断肆虐的状态下,疫苗的重要性不断提高,疫苗生产企业的重要性也越来越重要,美、欧等部分国家甚至已经将疫苗列为战略物资进行出口管控。因此,探究生物疫苗行业发展历程,寻找日益不确定的大环境下的相对确定的投资机会,在当下动荡的市场环境中对投资者来说显得更有意义。
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